Cardiovascular
Medicine
Familial hypercholesterolemia cascade screening diagnostic criteria primary cardiovascular prevention.
Article basé sur une présentation donnée au «AGLA/GSLA Update Meeting» le 11 janvier 2018

Hypercholestérolémie familiale: quand y penser et quand traiter ?

Review Article
Familial hypercholesterolemia cascade screening diagnostic criteria primary cardiovascular prevention.
Nathalie Brun
Issue
2018/04
DOI:
https://doi.org/10.4414/cvm.2018.00557
Cardiovasc Med. 2018;21(04):85-89
Affiliations
Consultation spécialisée des lipides chez l’enfant et l’adolescent, Unité de cardio-pédiatrie, Département de l’enfant et de l’adolescent, Hôpitaux Universitaires, Genève, Switzerland

Published on 18.04.2018

Introduction

L’hypercholestérolémie familiale (HF) est une des maladies autosomiques dominantes la plus fréquente, avec une prévalence de 1/200–300 en Europe [1, 2]. Malgré un risque cardiovasculaire 3 à 16 fois plus élevé que dans la population générale, elle reste cependant sous-diagnostiquée et sous-traitée. En Suisse, seulement 13% des individus atteints sont identifiés et souvent après leur premier infarctus [1, 3]. Quarante ans après l’identification du récepteur des LDL par Goldstein et Brown, un nouvel éclairage physiopathologique a été apporté en 2003 par la découverte de la proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9), protéine qui régule le nombre de récepteurs à la surface cellulaire [4]. Si cette protéine est sur-exprimée (mutation «gain-de-fonction»), le récepteur des LDL (LDLR) est détruit après endocytose du complexe LDLR-LDL au lieu d’être recyclé à la surface cellulaire. La diminution de la clairance des particules LDL circulantes, avec dépôts consécutifs des particules errantes dans les tissus conjonctifs (xanthomes tendineux/arcs cornéens) et dans la paroi artérielle, est donc d’origine quantitative (diminution du nombre de récepteurs à la surface cellulaire par défaut de synthèse ou dégradation accélérée) ou qualitative (récepteurs présents mais dysfonctionnels, défaut de liaison du ligand apoB) [5].
La majorité des patients (~70%) sont hétérozygotes (HeHF) pour une mutation dans le gène codant pour le récepteur des LDL (LDLR), avec une sévérité variable du phénotype selon l’activité résiduelle du récepteur (mutation LDLR-négative en cas d’activité résiduelle <2%). Les patients porteurs d’une mutation dans le gène de l’apoB (APOB) ou dans le gène de PCSK9 (PCSK9) ne représentent qu’un faible pourcentage des individus HeHF (5% et <1% respectivement) et ont un phénotype clinique moins sévère. Parfois, malgré un diagnostic clinique certain, aucune mutation n’est identifiée dans ces 3 gènes.
La transmission de l’HF est codominante, ce qui signifie qu’un enfant héritant de deux allèles mutés (un de chacun de ses parents) aura un phénotype cumulatif avec hypercholestérolémie sévère (LDL >13 mmol/l), apparition de xanthomes tendineux dans la première décade et survenue de complications cardiovasculaires dans la deuxième décade. Il s’agit de la forme homozygote (HoHF), heureusement très rare (prévalence 1/160 000–300 000). Ces enfants sont à référer dans les meilleurs délais dans un centre spécialisé [6].
Plusieurs facteurs ont influencés de façon décisive notre attitude thérapeutique ces dernières années.
Premièrement, l’accès facilité au séquençage à haut débit a montré que la prévalence de l’HF dans la population générale avait été largement sous-estimée [1, 7] et que parmi les patients présentant une maladie cardiovasculaire athérosclérotique clinique, les individus HeHF avaient un pronostic nettement plus défavorable que les patients non HeHF, à taux de LDL identique [7–9]. Cette inégalité est expliquée par le concept de charge cumulative de cholestérol, reflétant l’impact de la durée d’exposition d’un individu à des valeurs élevées de cholestérol, d’où l’importance de traiter tôt [1]. En effet, on observe dès l’enfance une différence de l’intima-media-thickness (IMT) chez les enfants HF comparativement à leur fratrie non atteinte [2]. La vitesse de progression de l’athérosclérose est modulée par la sévérité des valeurs de LDL, et donc de la mutation sous-jacente (LDL-négative > LDL-défective > PCSK9 > apoB), et par la co-existence d’autres facteurs de risque cardiovasculaire (Lp[a] >50 mg/dl, obésité, tabac, HTA, diabète). Les modifications du style de vie sont donc à mettre en place dès le plus jeune âge.
Deuxièmement, l’efficacité à long terme des statines sur le risque cardiovasculaire chez les patients HeHF a enfin été démontrée: dans une étude rétrospective entre 1994 et 2013, les évènements cardiaques majeurs ont été diminués de 44% chez des patients HF traités comparativement à des individus HF n’ayant jamais utilisé de statines [10]. Ce bénéfice est certainement sous-estimé car seuls 30% des patients HeHF traités prenaient des doses suffisantes de statines. Le bénéfice global de cette prise en charge peut être traduit par un «number need to treat» (NNT) de 222, ce qui signifie qu’en traitant par statines pendant une année 222 patients HeHF, on évite un décès, ­alors qu’il faudrait traiter 500 individus en prévention primaire dans la population générale pour obtenir le même bénéfice [11].
Finalement, l’arrivée sur le marché des inhibiteurs de PCSK9, moins de 10 ans après la découverte de PCSK9, a poussé les sociétés médicales à revoir leurs algorithmes de traitement pour limiter l’utilisation de ces thérapies puissantes et onéreuses aux individus à haut risque cardiovasculaire.
En conclusion, il faut traiter tôt, efficacement et longtemps pour obtenir le bénéfice escompté.
Le but de cette revue est d’amener le clinicien à penser plus souvent à l’HF dans sa pratique quotidienne et de lui fournir les outils diagnostiques et thérapeutiques pour diminuer la mortalité de ces patients à haut risque cardiovasculaire.

Chez qui suspecter une hypercholestérol­émie familiale?

Malgré l’expression du phenotype dès la naissance, l’évolution de l’HeHF reste longtemps silencieuse: les xanthomes tendineux et/ou l’arc cornéen ne sont pas constants et n’apparaissent qu’après la 3ème ou 4ème décade, et malheureusement le diagnostic n’est souvent posé qu’après le premier infarctus.
Pour alerter le clinicien, le seul signe d’appel est l’existence d’une hyperlipidémie sévère et/ou d’une athérosclérose précoce dans la famille. Toute histoire familiale de maladie cardiovasculaire précoce (avant 55 ans chez un homme et avant 60 ans chez une femme) et/ou toute dyslipidémie sévère (LDL >5 mmol/l) chez un apparenté du 1er degré devrait éveiller la suspicion du clinicien et motiver un dépistage (bilan lipidique) qui peut être réalisé sans jeûn [12]. Une élévation du LDL >4.9 mmol/l chez l’adulte et >3.4 mmol/l chez l’enfant est suggestive d’une HF.
Le dépistage peut être réalisé dès l’âge de 2 ans chez l’enfant. Bien qu’on observe déjà à la naissance une différence entre les valeurs de LDL d’un nouveau-né HeHF et celles de sa fratrie non atteinte, le dépistage neonatal n’est pas recommandé car les valeurs lipidiques augmentent de 3–4× pendant la première année de vie et il est préférable d’attendre l’âge de 1 an pour avoir une meilleure discrimination [13]. Malgré une discrète régression vers la norme, les enfants présentant des valeurs élevées de LDL dans la petite enfance garderont des valeurs élevées à l’âge adulte, après une diminution transitoire pendant la puberté [14, 15].
Chez l’adulte, le diagnostic clinique repose sur les critères du Dutch Lipid Clinic Network (DLCN), qui intègrent l’histoire familiale, l’anamnèse personnelle, l’existence de signes cliniques (xanthomes tendineux et/ou arc cornéen) et les valeurs de LDL pour déterminer un score de probabilité d’avoir une HF (tableau 1) (calculateur de score et guide de poche disponibles sur le site du Groupe de Travail Lipides et Athérosclérose, www.gsla.ch) [16].
Tableau 1: Critères de diagnostic clinique pour l’hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HeHF) chez l’adulte.
  CritèresScore
Histoire familialeParent du 1er degré avecMaladie coronarienne et/ou vasculaire précoce11
 LDL >5 mmol/l1
 Xanthomes tendineux et/ou arc cornéen2
Enfant <18 ans avecLDL >95th percentile selon l’âge, le sexe et l’ethnie2
Anamnèse personnellePatient avec maladie coronarienne précoce2
Patient avec maladie vasculaire cérébrale/périphérique précoce1
Signes cliniquesXanthomes tendineux6
Arc cornéen <45 ans4
Valeurs de LDL (mmol/l)>8.58
6.5–8.45
5.0–6.43
4.0–4.91
Analyse génétiqueConfirmation d’une mutation pathogène dans les gènes LDLR, APOB ou PCSK98
  Total
DiagnosticCertain>8
 Probable6–8
 Possible 3–5
1 <55 ans chez un homme, <60 ans chez une femme
La confirmation du diagnostic clinique par une analyse génétique est le «gold standard», mais limitée en l’absence du remboursement par l’assurance-maladie. Une fois un cas index identifié, un dépistage en cascade doit être proposé aux apparentés du 1er degré.
Chez l’enfant, les critères du DLCN ne sont pas applicables, étant donné qu’un enfant HeHF n’a pas encore de maladie coronarienne symptomatique, ni de xanthomes, critères représentant respectivement 2 et 6 points dans l’échelle de score.
Le diagnostic est considéré comme hautement probable si, après exclusion d’une hypercholestérolémie secondaire et instauration d’un régime pauvre en graisses, la valeur de LDL reste >5 mmol/l ou >4 mmol/l et histoire familiale positive pour une athérosclérose précoce et/ou une hyperlipidémie parentale. Vu l’absence de biais chez l’enfant (influences hormonales/maladies ou thérapies concomitantes), l’enfance est la meilleure période pour discriminer un individu HF d’un individu non-HF sur la base des valeurs de LDL [2]. Ces critères suffisent donc à poser un diagnostic clinique de certitude, avec un excellent rendement de l’analyse génétique (données personnelles).
Malgré les recommandations de dépistage émises par les sociétés pédiatriques européennes et nord-américaines, l’HF est encore largement sous-diagnostiquée et sous-traitée dans la population pédiatrique.

Stratification du risque cardiovasculaire chez les individus HeHF

Parmi les jeunes adultes dépistés et encore asymptomatiques, l’enjeu primordial est d’identifier les individus à plus haut risque de developer un évènement cardiaque majeur précoce, afin qu’ils bénéficient d’une prise en charge intensive [17, 18]. Pour estimer le risque CV chez un individu HeHF, on tient compte des facteurs suivants.

Valeur de LDL +/– sévérité de la mutation sous-jacente (si disponible)

Bien qu’une valeur de LDL élevée soit correlée à un risque cardiovasculaire élevé, on ne peut en déduire la rapidité de progression des lésions vasculaires.
L’identification de la mutation sous-jacente apporte cette précision: les individus porteurs d’une mutation LDL-négative (activité résiduelle du récepteur des LDL <2%) présenteront des complications CV plus sévères et à un âge plus précoce [7, 9, 18] que les individus porteurs d’autres mutations.

Facteurs de risque cardiovasculaires (FRCV) additionnels

– Sexe masculin
– âge >40 ans sans traitement préalable
– athérosclérose précoce dans la famille
– tabagisme;
– Lp(a) >50 mg/dL
– HDL <1 mmol/l
– diabète sucré
– hypertension artérielle
– BMI élevé
La lipoprotéine (a) est un facteur de risque indépendant pour les maladies CV, encore mal connu des cliniciens. La valeur de la Lp(a) est déterminée génétiquement (donc héritée), peu influencée par le style de vie et indépendante des valeurs de cholesterol. Une valeur sérique >50 mg/dL (hyperLp[a]) est observée chez 20% de la population générale et expose l’individu à un risque CV 3.5 fois plus élevé [19]. Les individus HeHF qui cumulent une élévation des LDL et une hyperLp(a) sont par conséquent à très haut risque de complications CV précoces. Il est donc recommandé de determiner la ­valeur sérique de la Lp(a) lors de l’évaluation initiale [2, 17, 18].

Existence d’une athérosclérose subclinique

Chez l’adulte HeHF encore asymptomatique, l’imagerie non-invasive est privilégiée pour la stratification du risque CV. La mesure de l’intima-media thickness (IMT) est controversée et plutôt utilisée pour le suivi des plaques sous traitement hypolipémiant. La détermination du score calcique au niveau des artères coronaires par CT scan est probablement la meilleure méthode pour évaluer le risque, même si elle ne permet pas de mesurer la vulnérabilité de la plaque [18].
Une récente étude a démontré que c’est un excellent outil pour détecter précocément des calcifications coro­nariennes chez des jeunes adultes HeHF et ainsi permettre de discriminer les individus asymptomatiques nécessitant une thérapie plus agressive [19]. La résonnance magnétique cardiaque de haute résolution commence à être utilisée, avec une bonne corrélation histopathologique [18].
Chez l’enfant HeHF, les plaques ne sont pas encore calcifiées, le CT cardiaque est donc non contributif. Pour détecter précocément et de manière non-invasive les signes précurseurs du processus athérosclérotique, on mesure l’IMT (N <0.5 mm chez l’enfant) et la «flow-mediated-dilatation» (FMD): après compression du bras pendant 4 minutes, on observe l’augmentation du flux sanguin dans l’artère brachiale (réponse vasodilatatrice médiée par le NO). On parle de dysfunction endothéliale lorsque cette augmentation est <6–7%. Comme peu de centres ont accès à cette technique, elle n’est pas exigée avant l’instauration d’un traitement de statines chez l’enfant.

Quand débuter un traitement?

Chez l’enfant HeHF, l’optimalisation du style de vie est prioritaire à toute intervention thérapeutique. Un traitement de statines à petites doses (atorvastatine 10 mg/j ou rosuvastatine 5 mg/j) peut être proposé dès l’âge de 8 ans, après discussion avec un spécialiste en lipidologie, en fonction de la sévérité de l’histoire familiale, des valeurs de LDL et de la co-existence d’autres facteurs de risque cardiovasculaire, notamment une élévation de la Lp(a) >50 mg/dl et un BMI >P97.
L’intolérance aux statines est rare chez l’enfant, probablement en raison d’un métabolisme hépatique plus ­efficace et de l’absence de pathologies/thérapies concomitantes. Une diminution de 30 à 60% de la valeur des LDL est observée, permettant habituellement d’atteindre la valeur-cible (LDL <3.4 mmol/l) (tableau 2). Les Hollandais, pionniers pour l’intervention thérapeutique précoce chez l’enfant, ont publié les premiers résultats en 2014: après 10 ans de statines (de 7 à 17 ans) chez des enfants HeHF, on n’observe aucune différence significative de progression de l’IMT comparativement à leur fratrie non atteinte [21]. L’athérosclérose sub­clinique initiale est donc stabilisée par le traitement, sans aucune répercussion sur la croissance, le développement pubertaire ou cognitif. Par ailleurs, l’instauration d’habitudes de vie saines et d’un traitement avant l’adolescence permet d’obtenir une meilleure adhérence à long terme. Bien que le risque de toxicité foetale soit faible, il est clairement spécifié aux jeunes filles qu’elles doivent interrompre le traitement de statines en cas de grossesse planifiée ou accidentelle.
Tableau 2: Critères d’instauration d’un traitement hypolipémiant en cas d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HeHF).
 Chez l’enfantChez l’adulte
Pré-requisOptimalisation du style de vieOptimalisation du style de vie
Diagnostic hautement probable siLDL >5 mmol/l
LDL>4 mmol/l et hyperlipidémie sévère et/ou maladie ­cardiovasculaire précoce* dans la famille
LDL>3.5 mmol/l et mutation confirmée chez l’un des parents		Score DLCN >6
Analyse génétique positive (gold standard)
Début du traitementDès 8 ans, selon le jugement clinique basé sur:
– valeur de LDL
– sévérité de l’histoire familiale
– éxistence d’autres FRCV (BM I>P97th, Lp[a] >50 mg/dL, HTA, DM)
Un traitement de statines chez l’enfant doit être discuté au ­préalable avec un spécialiste en lipidologie		Dès le diagnostic posé
Patients à haut risque si:
– LDL>10 mmol/l
– LDL>8 mmol/l + 1 FRCV
– LDL>5 mmol/l + 2 FRCV
FRCV: sexe masculin, >40 ans sans traitement, ATS précoce dans la famille, tabagisme, Lp(a)>50 mg/dL, HDL <1 mmol/l, HTA, DM, BMI >30 kg/m2
Valeur-cible de LDLDiminution de 50% de la valeur initiale de LDL, 
si possible <3.5 mmol/lPrévention primaire: <2.6 mmol/l
Prévention secondaire (risque élevé, ATS subclinique ou ASCVD): <1.8 mmol/l
Quel traitement?Statines à petites dosesStatines à dose maximale tolérée
+/– ézétimibe
+/– ­inhibiteurs de PCSK9
*Surtout homme <55 ans, femme <60 ans
Chez l’adulte HeHF, le traitement est débuté dès le diagnostic posé, parallèlement aux modifications du style de vie. Les doses de statines doivent être augmentées progressivement, selon la tolérance, jusqu’à obtention de la valeur-cible de LDL, déterminée en fonction du risque cardiovasculaire (tableau 2) [16, 17]. Si nécessaire, un traitement d’ézétimibe 10 mg/j est associé, et éventuellement un inhibiteur de PCSK9, selon les limitations de remboursement émises par l’OFSP. A noter que l’efficacité des inhibiteurs de PCSK9 est diminuée en cas de mutation LDL-négative. L’adhérence au traitement est primordiale pour obtenir un bénéfice cardiovasculaire à long terme, le but étant de diminuer la ­durée d’exposition à des valeurs élevées de LDL. Des ­interrogations persistent quant au risque éventuel d’abaisser trop bas les valeurs de LDL et plusieurs études sont actuellement en cours.

Take home messages

1. L’hypercholestérolémie familiale est:
– fréquente (1/200–300 individus);
– associée à un risque cardiovasculaire élevé dès la naissance;
– transmissible à chaque conception (50% de risque);
– facile à dépister (bilan lipidique).
2. Une prise en charge précoce et individualisée permet de diminuer efficacement le risque cardiovasculaire à long terme.
3. Une guidance régulière du patient pour améliorer son style de vie et maintenir son adhérence au traitement est primordiale.
Abréviations
LDL cholestérol
DLCN score critères du dutch lipid clinical network
FRCV facteur de risque cardiovasculaire
D diabète
HTA hypertension artérielle
ATS athérosclérose
ASCVD maladie cardiovasculaire athérosclérotique clinique
L’auteur déclare être investigatrice pour une étude clinique sur les inhibiteurs de PCSK9 chez l’enfant et l’adolescent, sponsorisée par Amgen, et n’avoir reçu aucune remunération personnelle.
Correspondence:
Nathalie Brun, MD
Consultation spécialisée des Lipides chez l’enfant et l’adolescent
Unité de cardio-pédiatrie
Département de l’enfant et de l’adolescent
Hôpital des Enfants
Rue Willy Donzé 6
CH-1211 Genève 14
nathalie.brun[at]hcuge.ch
 1 Nordesgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, Ginsberg HN, Masana L, Descamps OS, et al. Familial hypercholesterolemia is underdiagnosed and undertreated in the general population : guidance for clinicians to prevent coronary heart disease. Consensus statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J. 2013;34(45):3478–90.
 2 Wiegman A, Gidding SS, Watts GF, Chapman MJ, Ginsberg HN, Cuchel M, et al. for the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Familial hypercholesterolemia in children and adolescents: gaining decades of life by optimizing detection and treatment. Eur Heart J. 2015;25:pli:ehv.
 3 Nanchen D, Gencer B, Auer R, Räber L, Stefanini GG, Klingenberg R, et al. Prevalence and management of familial hypercholesterolaemia in patients with acute coronary syndromes. Eur Heart J. 2015;36:2438–45.
 4 Abifadel M, Varret M, Rabès JP, Allard D, Ouguerram K, Devillers M, et al. Mutation in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet. 2003;34(2):154–6.
 5 Gidding SS, Ann Champagne M de Ferranti SD, Defesche J, Ito MK, Knowles JW, et al. The Agenda for Familial Hypercholesterolemia: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2015;132(22):2167–92.
 6 Cuchel M, Bruckert E, Ginsberg HN, Raal FJ, Santos RD, Hegele RA, et al. Homozygous familial hypercholesterolemia : new insight and guidance for clinicians to improve detection and clinical management. A position paper from the Consensus Panel of Familial Hypercholesterolaemia of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J. 2014;35:2146–57.
 7 Benn M, Watts GF, Tybjaerg-Hansen A and Nordestgaard BG. Mutations causative of familial hypercholesterolaemia : screening of 98 098 individuals from the Copenhagen General Population Study estimated a prevalence of 1 in 217. Eur Heart J. 2016;37:1384–94.
 8 Khera AV, Won HH, Peloso GM, Lawson KS, Bartz TM, Deng X, et al. Diagnostic yield and clinical utility of sequencing familial hypercholesterolemia genes in patients with severe hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol. 2016;67(22):2578–89.
 9 Abdul-Husn NS, Manickam K, Jones LK, Wright EA, Hartzel DN, Gonzaga-Jauregui C, et al. Genetic identification of familial hypercholesterolemia within a single U.S. health care system.Science. 2016;354:aaf7000.
10 Besseling J,Kees Hovingh G, Huijgen R, Kastelein JP, Hutten BA, et al. Statins in Familial Hypercholesterolemia: consequences for coronary artery disease and all-cause mortality. J Am Coll Cardiol. 2016;68(3):252–60.
11 Knowles JW. Statins in familial hypercholesterolemia : translating evidence to action. J Am Coll Cardiol. 2016;68(3):261–4.
12 Nordestgaard BG, Langsted A, Mora S, Kolovou G, Baum H, Bruckert E, et al. Fasting is not routinely required for determination of a lipid profile: clinical and laboratory implications including flagging at desirable concentration cut-points-a joint consensus statement from the European Atherosclerosis Society and European Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. Eur Heart J. doi:10.1093/eruheartj/ehw152.
13 Vuorio AF, Turtola H, Kontula K. Neonatal diagnosis of familial hypercholesterolemia in newborns born to a parent with a molecularly defined heterozygous familial hypercholesterolemia. Arter Thromb Vasc Biol. 1997;17:3332–7.
14 Albaum JM, Carsley S, Chen Y, Dai DWH, Lebovic G, McCrindle BW, et al. Persistent high non-high-density lipoprotein cholesterol in early childhood: a latent class growth model analysis. J Pediatr. 2017;191:152–7.
15 Freedman DS, Wang C, Dietz WH, Xu JH, Srinavasan SR, Berenson GS. Changes and variability in high levels of low-density lipoprotein cholesterol among children. Pediatrics. 2010;126:266–73.
16 GSLA Intolérance aux statines - Hyperlipidémies familiales 2018. Guide de poche. https://www.gsla.ch/recommandations/intolerancestatines.
17 Santos RD, Gidding SS, Hegele RA, Cuchel MA, Barter PJ, Watts GF, et al. Defining severe familial hypercholesterolaemia and the implications for clinical management: a consensus statement from the International Atherosclerosis Society Severe Familial Hypercholesterolaemia Panel. Lancet. 2016;4:850–61.
18 Sharifi M, Rakhit RD, Humphries SE, Nair D. Cardiovascular risk stratification in familial hypercholesterolaemia. Heart. 2016;102:1003-8.
19 Nordestgaard BG, Chapman MJ, Ray K, Boren J, Andreotti F, Watts GF, et al. Lipoprotein(a) as a cardiovascular risk factor : current status. Eur Heart J. 2010;31:2844–53.
20 Gallo A, Giral P, Carrié A, Carreau V, Béliard S, Bittar R, et al. Early coronary calcifications are related to cholesterol burden in heterozygous familial hypercholesterolemia. J Clin Lipidol. 2017;11:704–11.
21 Kusters DM,Avis HJ, de Groot E, Wijburg FA, Kastelein JJ, Wiegman A et Hutten BA. Ten-year follow-up after initiation of statin therapy in children with familial hypercholesterolemia. JAMA. 2014;312:1055–57.

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